A doença rara desvendada pela ciência na cidade onde 'todo mundo é primo' no sertão

Silvana Santos ainda sabe de cor a casa e o nome de cada um dos moradores de Serrinha dos Pintos que perderam na infância a capacidade de andar.

As filhas de dona Loló na entrada da cidade, Rejane no recuo da estrada, Marquinhos logo depois do posto de gasolina, Paulinha em frente à escola…

Foi nesta cidade de menos de 5 mil habitantes no sertão do Rio Grande do Norte que a bióloga e doutora em genética descobriu, estudou e batizou uma doença genética rara até então desconhecida no mundo: a síndrome Spoan.

Causada por uma mutação genética que pode ser rastreada até os primeiros colonizadores a explorarem o sertão do Brasil, a síndrome afeta o sistema nervoso e causa um progressivo enrijecimento e enfraquecimento das pernas e dos braços. Nos afetados, os olhos apresentam um movimento rápido e involuntário.

Para que a síndrome se manifeste, a pessoa precisa herdar obrigatoriamente um gene com a mutação tanto da mãe quanto do pai.

Isso significa que, se os pais forem parentes e compartilharem a mesma herança genética, a chance de eles terem o mesmo gene mutado (e a síndrome ocorrer em seus filhos) aumenta consideravelmente.

Por estar distante de qualquer metrópole e isolada em uma serra com pouco histórico de novas pessoas chegando, em Serrinha dos Pintos é comum que os moradores tenham algum grau - ainda que distante - de parentesco.

Muitos casamentos, em alguns casos mesmo sem as pessoas saberem, ocorrem entre primos, fenômeno que interessa geneticistas como Silvana.

O Nordeste do Brasil, sobretudo nas cidades do interior, é a região onde essas uniões consanguíneas são mais comuns no país. Em algumas cidades, a taxa se aproxima de países do Oriente Médio, onde esse tipo de relação são parte da cultura e até incentivadas.

Também é no Nordeste onde estão concentrados mais casos de doenças raras genéticas, muitas ainda sem nome.

Até a chegada de Silvana, que se mudou e se apaixonou pela região, as famílias do Alto Oeste Potiguar, onde fica Serrinha, buscavam explicações para a doença que só existia ali.

Hoje, os moradores falam de Spoan e de genética com autoridade e firmeza, explicando que o termo “aleijados”, antes comumente usado, ficou no passado.

"Ela trouxe um diagnóstico que a gente não tinha. [Com a pesquisa], começaram a chegar pessoas, recursos, cadeiras de rodas", lembra Marcos Queiroz, o Marquinhos, um dos pacientes com Spoan.

A BBC News Brasil foi até Serrinha dos Pintos com Silvana Santos, refazendo os passos que a pesquisadora deu há mais de 20 anos, para contar a história de como a síndrome rara foi descoberta.

Por sua pesquisa, Silvana Santos foi escolhida pela BBC no fim de 2024 uma das 100 mulheres mais influentes do mundo.

A lista - que conta ainda com as também brasileiras ginasta Rebeca Andrade e a ativista pelos direitos das prostitutas Lourdes Barreto - reconhece o impacto do trabalho dessas mulheres na busca por mudanças no mundo.

A descoberta por acaso

Inês teve dois filhos com síndrome Spoan

“Lá tem um monte de gente que não anda, mas ninguém sabe o que é”.

Foi isso que a geneticista Silvana Santos ouviu de seus vizinhos de rua, em São Paulo, sobre a cidade de onde vinham: Serrinha dos Pintos.

As casas espalhadas na vizinhança paulistana eram ocupadas por uma mesma família, muitos deles primos de diferentes graus casados entre si.

Na época, final dos anos 1990, Silvana fazia um doutorado na Universidade de São Paulo (USP) com o intuito de pesquisar justamente como casais de primos explicavam a origem de algumas doenças familiares.

"Minha ideia era entender como percebiam a genética em uniões consanguíneas, e comecei a testar meus questionários com eles, que viraram meus amigos. Eu não imaginava que estava em frente a uma doença desconhecida", lembra Silvana.

Mas ela estava.

O quadro sem diagnóstico que chamava a atenção era o de Zirlândia, filha de um dos casais vizinhos.

Logo nos primeiros anos de vida, os olhos de “Zi”, como era chamada pela família, apresentavam um movimento rápido e involuntário. Com o tempo, os sintomas evoluíram para dificuldade em andar e perda motora grave. Suas pernas e braços atrofiaram, e Zi passou a usar uma cadeira de rodas e a precisar de ajuda com tarefas básicas.

Como Silvana e uma equipe de pesquisadores descobririam mais tarde, eram sintomas de uma doença que não havia registro na literatura médica: a síndrome Spoan.

Os anos de pesquisa, que incluiu a mudança definitiva de Silvana para o Nordeste, revelaram 82 casos de síndrome Spoan no mundo. Desses, 70 se concentram em cidades vizinhas no Alto Oeste Potiguar, 18 deles em Serrinha dos Pintos.

Serrinha dos Pintos: um universo à parte

Por convite dos vizinhos, Silvana decidiu conhecer a cidade durante um período de férias, junto às duas filhas pequenas. Ela descreve a chegada como o acesso a um "universo à parte", não só pela beleza da caatinga esverdeada e das montanhas que compõem a Serra de Martins, mas também pelo quadro genético raro que parecia existir ali.

Quanto mais caminhava e conversava com os moradores, mais ela se surpreendia com um fenômeno que era muito mais comum do que imaginava: "Era todo mundo casado primo com primo".

As explicações para tantas relações endogâmicas na região, além do isolamento geográfico, passavam pela crença de que esse tipo de casamento é mais duradouro. Também a rede de apoio ao redor do casal se mostrava mais robusta, concluíram as pesquisas feitas por Silvana.

Em muitos casos, porém, não queria dizer que as pessoas conscientemente buscassem esse tipo de união. "É que aqui em Serrinha todo mundo é primo se você for buscar", conta a recém-casada Larissa Queiroz, 25 anos, que só descobriu estar namorando um primo após meses de relacionamento.

Em geral, o casamento entre pessoas de uma mesma família é bastante comum no mundo, com estimativas em torno dos 10%. E os filhos dos casais, na maioria dos casos, não nascem com deficiência, explicam os geneticistas.

Se o casal não é aparentado, a chance de ter um bebê com anomalia congênita, doença genética rara ou deficiência intelectual gira entre 2% e 3%, explica o geneticista Luzivan Costa Reis, pesquisador na Universidade Federal do Rio Grande do Sul.

Caso sejam primos, a probabilidade fica entre 5% e 6% a cada gestação.

"Isso acontece em razão do aumento da probabilidade dos genitores terem uma mesma variante patogênica [mutação], que está presente na história familiar do casal."

Isso quer dizer que, quando uma população tem pessoas com alguma mutação genética e casa entre si, os riscos para as doenças raras aumentam. E era justamente isso o que estava acontecendo em Serrinha dos Pintos.

As pesquisas nos anos seguintes mostrariam que, na cidade, mais de 30% dos casais eram consanguíneos - e desses, um terço possuía ao menos um filho com deficiência. Isso faz de Serrinha a segunda cidade do Brasil com maior índice de casamentos entre parentes, entre as já estudadas por geneticistas, mostra a pesquisa de Reis.

O Censo Nacional de Isolados (Ceniso), um levantamento do Instituto Nacional de Genética Médica Populacional (Inagemp) que identifica locais com alta frequência de doenças genéticas ou anomalias congênitas, mostra que o Nordeste é a região do país onde há mais casos de populações afetadas.

Os números, segundo pesquisadores consultados pela BBC News Brasil, são subestimados, já que o banco de dados é alimentado pelos próprios cientistas quando sai uma nova pesquisa descrevendo casos ou quando algum relato chega ao conhecimento do Ceniso.

“O Brasil é um país muito heterogêneo. Somos uma espécie de ‘caldeirão genético’, então é natural que tenhamos uma diversidade também de doenças trazidas por mutações dos povos que formaram essa população”, diz Lavínia Schuler-Faccini, coordenadora do Ceniso.

A inclusão da Spoan e das cidades do sertão do Rio Grande do Norte nesse mapa levou alívio às famílias que buscavam por respostas.

"Nós vivíamos no escuro. A luz só chegou quando foi descoberta a causa, que era um problema genético e degenerativo. Foi um alívio", lembra a agricultora Elenara Queiroz, mãe de Paula Daiana, a Paulinha, uma das diagnosticadas com a doença.

A família chegou a viajar por cidades no Estado para tentar entender o quadro da jovem, descartando diagnósticos como o de paralisia infantil.

Embora o quadro não tenha cura, para a mãe, saber "o que esperar" da síndrome foi como soltar um suspiro longo depois de muito tempo prendendo a respiração. Uma chance de conhecer e atender melhor às necessidades de Paulinha, e também de um planejamento familiar para as próximas gerações.

A importância de se ter um diagnóstico clínico, ressalta Silvana, é justamente saber a evolução de uma doença.

"Para uma criança com dois anos de idade, a gente sabe como aquele quadro vai evoluir até os 80 anos, a sobrevida que a pessoa tem, as dificuldades que a pessoa vai ter. Então nós podemos orientar muito melhor a família”, diz.

Elenara conta que tinha um vago conhecimento sobre os riscos de casamento entre parentes.

"Só por conta de uma novela que eu assistia. Quando casei, tinha medo de ter um filho com deficiência. Durante a gravidez de Isabela [primeira filha, que nasceu sem a síndrome], passei nove meses com medo. Mas mesmo sabendo dos riscos, eu não via o pai delas como primo."

"Em Serrinha, a população é basicamente formada por duas famílias: Queiroz e Fernandes. Mas a coincidência de meu esposo e eu termos os mesmos genes com 'defeitos' nos pegou de surpresa."

Para seu marido, José Moura Sobrinho, a união com Elenara era predestinada, algo que o medo de alterações genéticas não poderia evitar.

"Eu acho que você pode namorar com quem for, mas se casa só com a pessoa certa."

Três dias de carro sozinha: o caminho até o diagnóstico

De volta a São Paulo após a primeira visita, Silvana sabia que tinha uma missão: encontrar um diagnóstico e uma explicação para as pessoas de Serrinha dos Pintos.

Com exames de seus vizinhos em mãos, ela procurou o neurogeneticista Fernando Kok, referência na área: "Expliquei a ele que estava buscando um diagnóstico para várias pessoas com os mesmos sintomas."

"Ele me disse: ‘Silvana, eu não sei o que é. E provavelmente ninguém sabe’."

Serrinha dos Pintos e as cidades no entorno passaram, então, a ser objeto de estudo. A pesquisadora começou a planejar os passos de para um estudo genético minucioso, algo que demandaria várias viagens - e a mudança definitiva - à região.

As músicas de Roberto Carlos tocavam no rádio enquanto Silvana dirigia sozinha mais de dois mil quilômetros entre São Paulo e Serrinha dos Pintos, um trajeto que não durava menos do que três dias e foi percorrido por ela dezenas de vezes nos primeiros anos de pesquisa.

Silvana ia de porta em porta, comia bolo e tomava café enquanto ouvia as histórias da família, perguntava sobre as pessoas com deficiência e colhia amostras de DNA.

A ideia era encontrar onde estava a mutação que causava a doença.

"Imagine que cada um de nós carrega enormes livros de receitas, chamados de cromossomos. São 23 livros no total [em cada célula], cada um com milhares de receitas que definem nossas características."

O cenário complexo em Serrinha fez Silvana deixar sua vida em São Paulo, se mudar para a cidade vizinha de Martins (RN) com suas duas filhas e mergulhar nesse universo.

A pesquisadora viveu ali por cerca de um ano, até se mudar para Campina Grande, onde virou professora da Universidade Estadual da Paraíba (UEPB) e de onde podia ficar indo com frequência às cidades potiguares.

O que seriam três meses de pesquisa de campo virou anos de dedicação a um projeto que mudou a vida de dezenas de pessoas que viviam sem diagnóstico no Sertão.

A publicação revelando para o mundo a existência de Spoan no sertão do Rio Grande Norte aconteceu em 2005, no Annals of Neurology, através do Centro de Estudos do Genoma Humano e Células-Tronco (Genoma) da USP.

A mutação genética e o velho Maximiano

A pesquisa do grupo de Silvana mostrou que a mutação consiste na perda de um pequeno pedaço de material genético em uma região específica do cromossomo 11, chamada 11q13.

A perda faz com que o gene KLC2, que produz uma proteína importante para o transporte de substâncias dentro dos neurônios, funcione de maneira exagerada.

Quando Silvana iniciou suas entrevistas e a pesquisa de campo para entender como a população explicava, os moradores muitas vezes relacionavam a doença a uma figura do passado, um homem conhecido como “Velho Maximiano”.

"Na época, diziam que a causa era uma sífilis hereditária que vinha do Maximiano, um homem da família da gente, um velho raparigueiro [mulherengo]", conta o agricultor Manoel Firmino, conhecido como seu Lolô, que é pai de Rejane, uma das pacientes com Spoan na cidade.

A sífilis não tinha qualquer relação com a síndrome Spoan, mas a ideia que os moradores repetiam possuía, sim, uma explicação histórica.

"Antigamente, a sífilis não tinha tratamento, e quem pegava podia ficar em estado grave, inclusive ter perda motora e parar de andar. Então essa ideia de que a sífilis poderia estar causando essa doença. Não é uma ideia completamente sem sentido - embora não tenha relação com a Spoan, ela tem uma origem na história da ciência também", diz Silvana.

Lolô, vaqueiro e agricultor há décadas, se casou com sua prima e nunca saiu de Serrinha dos Pintos. "Nunca fui para São Paulo ou qualquer outro lugar. Meu cunhado quis me levar para lá, mas recusei. Eu gosto é daqui, é mais arejado."

Aos 83 anos e viúvo, Lolô ainda tange seus bois e cuida dos animais numa pequena casa na estrada que leva ao centro de Serrinha dos Pintos. Ele depende de familiares que moram no mesmo terreno para cuidar da filha.

Embora a Síndrome Spoan acometa o físico, e não as capacidades cognitivas, as limitações impostas pelo quadro acabam por prejudicar a saúde mental.

"E quando eles ficam para baixo, o que parece é que acaba piorando a condição como um todo. É como se o estado depressivo acelerasse o agravamento", diz Claudia Galvão, terapeuta ocupacional e professora na Universidade Federal da Paraíba (UFPB).

Nos últimos anos, uma das funções de Cláudia foi ajudar os moradores de Serrinha com a síndrome a conseguirem cadeiras de rodas personalizadas para suas necessidades.

Rejane tem dificuldade para fazer tarefas consideradas simples para a maioria das pessoas, como pegar um copo. "Só depender dos outros é ruim. Hoje mesmo eu não posso fazer nada sem ajuda", conta.

Ela compartilha o desejo de conseguir pagar sessões de fisioterapia, esperando que os movimentos, especialmente nas mãos, possam ficar melhores.

"Gosto muito de mexer no celular, mandar mensagem no Whatsapp... Coloco assim, pertinho da vista, porque não enxergo bem. E fico ouvindo hinos [música gospel]."

A BBC News Brasil tentou diversos contatos com a prefeitura de Serrinha dos Pintos para tratar da assistência aos pacientes com a síndrome Spoan na cidade, mas não recebeu respostas.

O governo do Rio Grande do Norte disse que está em fase de finalização do projeto junto ao Ministério da Saúde para o primeiro Centro de Referência em Doenças Raras do Estado, com foco nas doenças genéticas, "dada a demanda". A Secretaria de Saúde estima que 300 crianças nascem com doenças genéticas por ano, "um número muito alto".

O governo federal disse que pretende habilitar mais 28 laboratórios para diagnósticos precoces de doenças raras no Brasil e que aumentou em 40% os atendimentos ambulatoriais de pacientes nos últimos dois anos. Não foi informada uma política específica voltada para a região Nordeste.

A Ocupação do Sertão do Nordeste

A explicação genética para o que acontece no corpo de Rejane e de outras dezenas de pessoas na região é, na verdade, muito mais antiga do que o velho Maximiano.

A mutação que causa a Síndrome Spoan chegou na região com as primeiras ocupações de imigrantes no interior no Nordeste.

"Os estudos de sequenciamento genético mostraram uma maior contribuição europeia em pacientes com a Spoan, confirmando registros históricos que falam da presença de portugueses, holandeses e judeus sefarditas do litoral para o interior do Nordeste", aponta Silvana, que calculou que a mutação tenha ocorrido há mais de 500 anos.

Essa hipótese é reforçada pela descoberta de dois pacientes com Spoan no Egito depois que as pesquisas brasileiras foram publicadas em jornais científicos internacionais.

“Isso permitiu que médicos geneticistas como eu pudessem identificar mais famílias [com casos de Spoan]”, diz Maha Zaki, responsável pelo achado no Centro Nacional de Pesquisas do Egito, no Cairo.

Com pesquisas no campo da terapia ocupacional, já foi possível dar

 uma versão motorizada da cadeira para vários pacientes

Segundo outra pesquisa, do geneticista Allyson Allan de Farias, na USP, a genética dos indivíduos brasileiros e egípcios apresentou ancestralidade europeia, sugerindo um ancestral comum na Península Ibérica.

“Isso sugere a vinda de casais aparentados de judeus sefarditas ou mouros que podem ter migrado da península Ibérica para fugir da Inquisição. Essa população se instalou no litoral e depois no sertão do Nordeste”, diz.

Para Silvana, "essa idade também nos indica que muito provavelmente existem mais pessoas com a síndrome Spoan espalhadas no mundo", especialmente em Portugal.

Nova era

Desde a descoberta, não houve avanços significativos sobre uma cura ou estabilização da Spoan.

"A falta de investimento em pesquisas sobre o tema dificulta as descobertas", avalia Silvana, que reforça a existência de doenças ainda desconhecidas no sertão nordestino.

Mas o acompanhamento dos que possuem a síndrome possibilitou alguns avanços para as comunidades do Alto Oeste Potiguar.

A primeira delas, lembra Rejane, era o modo como as pessoas tratam os que possuíam a síndrome. "Antigamente os mais velhos chamavam de aleijado. Nem deficiente era."

Hoje, o termo pejorativo ficou para trás. Em vez dele, é explicado que eles “têm Spoan” - ou, como Silvana prefere, são os "spoanzinhos".

A chegada das cadeiras de roda contribuiu não só para a independência de quem tem Spoan, mas também para impedir que o corpo fique curvado e as deformações se tornem muito severas.

Quando está em João Pessoa, a 530 quilômetros, a terapeuta Claudia Galvão troca mensagens com pacientes e familiares e escuta suas queixas e pedidos.

"Às vezes faço chamadas de vídeo e vou ditando para os familiares como tirar as medidas que preciso, do corpo e da cadeira, para poder ajustar algumas peças."

As pesquisadoras confirmam a descrição de Maria Inês de Queiroz, mãe de dois homens com Síndrome Spoan, Marcos e Francisco, sobre a vida há algumas décadas.

Famílias que não tinham condições de buscar por cadeiras de rodas em cidades mais urbanizadas, como Natal, não tinham outra opção senão manter os parentes com a síndrome em uma cama ou no chão.

Como a Spoan causa atrofias musculares e deformidades no corpo, em alguns casos, não havia posição que acomodasse as pessoas com deficiências mais severas em um sofá ou cadeira.

Com avanços na tecnologia e nas pesquisas de Claudia no campo da terapia ocupacional, já foi possível dar uma versão motorizada da cadeira para vários pacientes.

A atrofia e limitações físicas impostas pela síndrome tendem a piorar com a idade. A partir dos 50, praticamente todos os pacientes tornam-se completamente dependentes.

É o caso dos filhos de dona Inês, que estão entre os mais velhos com Spoan na cidade. Chiquinho, aos 59, não consegue mais falar, e Marquinhos, aos 46, se comunica com dificuldade.

"É difícil ter um filho ‘especial’. A gente ama igual, mas sofre por eles", diz Inês, casada com um primo de segundo grau. Dona de um mercadinho, ela aconselha parentes mais jovens a buscarem casamentos fora dos laços familiares em Serrinha.

A genética para novas gerações

Sobrinha de Marquinho e Chiquinho, Larissa Queiroz, 25, também se casou com um homem com quem divide um grau de parentesco, ainda que não de primeiro grau.

Larissa e seu atual marido, Saulo, só descobriram que tinham um ancestral em comum depois de alguns meses de namoro - algo que, para ela, acendeu um alerta.

"Eu não sei como as pessoas de fora pensam a respeito, mas aqui em Serrinha dos Pintos, no fim das contas, a gente é tudo uma família só. Quando mexe no fundo, a gente é primo, é parente de alguém… De alguém não, de todo mundo."

Ela diz se sentir na responsabilidade de buscar um aconselhamento genético não só para saber seu risco em relação à Síndrome Spoan, mas também a outros quadros genéticos.

São casais como Larissa e Saulo que um novo projeto de pesquisa, que Silvana faz parte, visa orientar.

Silvana Santos não mora mais na região, mas continua visitando com frequência

Por meio de um projeto do Centro de Estudos sobre o Genoma Humano e Células-Tronco (CEGH-CEL) da USP e com apoio do Ministério da Saúde, os pesquisadores pretendem iniciar uma triagem de genes responsáveis por doenças genéticas recessivas.

"A ideia é oferecer testes genéticos, que incluem sequenciamento do genoma, para buscar mutações e avaliar o risco que esses casais têm de ter um filho com uma doença genética grave", explica Silvana

Coordenado pelo geneticista Michel Naslavsky, a proposta é estudar 5 mil casais em idade reprodutiva em São Paulo, Paraíba, Bahia e Espírito Santo. A depender do financiamento da pesquisa, o projeto poderia, no futuro, abranger pessoas de outros estados.

A ideia é testar 400 genes responsáveis por doenças genéticas mais prevalentes na população brasileira.

O objetivo, segundo o grupo, não é tentar impedir casamentos entre primos, mas, sim, fornecer informações a casais sobre genética familiar e, assim, eles tomarem decisões: “É para que eles possam conhecer um pouco mais sobre a sua história”, resume Silvana.

No Brasil, há poucos lugares fora do eixo Rio-São Paulo em que as pessoas podem procurar serviços de aconselhamento genético. Uma lista da Sociedade Brasileira de Genética Médica indica os centros públicos especializados pelo país onde casais interessados podem buscar orientação.

Hoje professora na UEPB em João Pessoa, Silvana está à frente do Núcleo de Estudos em Genética e Educação (Nege) e segue se dedicando à ampliação dos serviços de mapeamento genético na região Nordeste.

A pesquisadora não vive mais na região de Serrinha dos Pintos e não frequenta as casas dos moradores com a recorrência de antes. Mas, cada vez que volta, é como se nunca tivesse partido.

“É como se Silvana fosse da nossa família”, diz dona Inês.

De certa forma, mesmo que não pela genética, a cidade ganhou, nesses últimos anos, uma nova prima.

Gráficos feitos por Caroline Souza, Equipe de Jornalismo Visual da BBC Brasil.

(Fonte: BBC Brasil)